糖果派对

Leverceller er ikke bare leverceller. Det har forskere i stigende grad forst氓et, efter at det for 10-15 氓r siden blev muligt at studere enkelte celler og hvilke gener, der er aktive i hver enkelt levercelle.

Under mikroskopet begyndte man at se leverceller, der umiddelbart ser fuldst忙ndigt ens ud, men som viste sig at have vidt forskellige funktioner i leveren.

- N氓r man kigger p氓 leverceller i mikroskopet, kan man vitterlig ikke se forskel p氓 dem. Men to celler, der ser ens ud og ligger lige ved siden af hinanden i leveren, kan have to vidt forskellige funktioner. Det fascinerer mig, siger Nicolaj Ibsgaard Toft, og derfor valgte han at skrive sin Ph.d. om aktiviteten i leverceller 鈥� eller hepatocytter, som de mere pr忙cist hedder.

Leverens funktion er, ved forskellige stofskiftefunktioner, bl.a. at nedbryde affalds- og giftstoffer, fx alkohol, og at hj忙lpe kroppen til at udnytte de n忙ringsstoffer, som vi indtager, n氓r vi spiser. Et voksent menneskes lever vejer ca. 1,5 kg, og den er forsynet med blod氓rer, der som et samleb氓nd forgrener sig, l酶ber gennem leveren og afleverer fx affaldsstoffer, der skal fjernes.

Leveren best氓r af en masse sm氓 s氓kaldte lobuli, som er sekskantede s酶jlestrukturer, ca. 1 mm i diameter. Blodet kommer ind i hj酶rnerne af disse lobuli og l酶ber ind mod midten i sm氓 blodkar. I midten af lobuli er der en vene, hvor blodet l酶ber ud.

N氓r man betragter leveren som en fabrik med arbejder-celler, der har forskellige funktioner langs samleb氓ndet, giver det mening, at hver hepatocyt har forskellige opgaver. Det store sp酶rgsm氓l er: Hvordan ved de individuelle hepatocytter, hvad deres specifikke opgave er?

Vigtigt at få kortlagt processerne i den raske lever

- Vi ved, at det er proteiner, der sørger for at regulere aktiviteterne. Mere specifikt er det såkaldte transskriptionsfaktorer, der regulerer, hvilke gener, der skal være aktive i de enkelte hepatocytter, forklarer Nicolaj Ibsgaard Toft og tilføjer:

- Det er vigtigt at få kortlagt processerne i den raske lever. Når man ved, hvordan en rask lever fungerer, kan man også bedre forstå den syge lever og dermed begynde at udvikle bedre behandlinger af leversygdomme.

I sit Ph.d.-projekt har han kigget på én bestemt transskriptionsfaktor og testet den i mus.

Aktiviteten forsvandt i mus

Først fjernede han den i mus og så, at nogle af musens hepatocyt-processer blev aktive i områder af lobuli, hvor de normalt ikke var aktive.

- Man skal forestille sig, at der ligesom er tre zoner i leverens lobuli: Der er yderzonen, hvor blodet kommer ind. Der er midterzonen, og så er der inderzonen. Det, vi så, var at nogle af de processer, som normalt kun finder sted i yderzonen, nu også begyndte at ske i inderzonen, da vi havde fjernet den transskriptionsfaktor.

For at teste den, forsøgte Nicolaj Ibsgaard Toft også at gøre det omvendte med transskriptionsfaktoren; at overudtrykke den for at se, om det modsatte ville ske. Det gjorde det: Nu stoppede de processer, der normalt foregår i yderzonen.

- Vi har altså fundet den transskriptionsfaktor, der styrer, hvor denne specifikke proces må foregå.

Kontrol over leverens omdannelse af giftstof

Den pågældende transskriptionsfaktor styrer omsætningen af ammoniak, som frigives, når vi spiser, og især når vi spiser proteinrig kost eller faster i så lang tid, at kroppen begynder at forbrænde muskler. Ammoniak er giftigt for kroppen og skal derfor transporteres med blodet til omdannelse i leveren. Når det sker, omdannes ammoniakken til urinstof, og dermed slipper vi af med den giftige ammoniak.

I den raske lever foregår denne omdannelse af ammoniak primært i yderzonen, mens inderzonen fungerer som en slags bufferzone, der tager sig af overskydende ammoniak.

- Det var den proces, som vi kunne styre ved at fjerne eller overudtrykke vores transskriptionsfaktor: om – og i givet fald hvor – leveren ville omdanne ammoniak til urinstof, forklarer Nicolaj Ibsgaard Toft.

Mange, uhelbredelige leversygdomme

Den transskriptionsfaktor, som Nicolaj Ibsgaard Toft har undersøgt i sin Ph.d-forskning, er blot en af dem, som får vores lever til at fungere. Dem er der rigtigt mange af – og ligeledes er der rigtigt mange faktorer, som der kan opstå fejl i, så vi bliver syge.

- Der findes mange forskellige leversygdomme. Og alle de leversygdomme, jeg kan komme i tanker om, rammer forskellige steder i leverens lobuli, så der er et behov for at forstå dette vitale organ bedre, siger Nicolaj Ibsgaard Toft.

Han fortsætter nu sin udforskning af hepatocytterne som postdoc i Lars Grøntveds forskningsgruppe på Institut for Biokemi og Molekylær Biologi. Grøntveds gruppe er en af ni forskningsgrupper i instituttets Functional Genomics & Metabolism Research Unit.