IRS Filadelfia Epilepsihospital
Nazanin Azarinejad Mohammadi
Projektet arbejder med to forskningssp酶rgsm氓l knyttet til patienter med epilepsi.
Hvad er titlen p氓 din afhandling?
Klinisk og funktionel karakterisering af GABAA-receptor relaterede lidelser: fra genetisk diagnosticering til personlig behandling.
P氓 hvilket institut og/eller i hvilken forskningsenhed har du skrevet din ph.d.?
Institut for Regional Sundhedsforskning 鈥� Epilepsihospitalet, Filadelfia, Afdeling for Epilepsigenetik og Personlig Medicin (Dianalund).
Hvem var din hovedvejleder?
Rikke Steensbjerre M酶ller (professor og leder af Afdeling for Epilepsigenetik og Personlig Medicin p氓 Epilepsihospitalet, Filadelfia).
Hvilket sp酶rgsm氓l ville du besvare med din afhandling?
- Patogene varianter i GABRB2 genet, som koder for 尾2-subunit鈥檈n i GABAA-receptoren, er associeret med et spektrum af tilstande, der sp忙nder fra feberkramper og let behandlelig epilepsi i personer med normal kognition til sv忙re udviklingsm忙ssige og epileptiske encefalopatier i personer med sv忙r udviklingsh忙mning, bev忙geforstyrrelser og 酶get risiko for tidlig d酶d. Form氓let var derfor at funktionelt teste GABRB2 varianter, studere det f忙notypiske spektrum og s酶ge efter genotype-f忙notype-korrelationer i en kohorte af patienter med GABRB2-varianter.
- Patienter med udviklingsm忙ssige og epileptiske encefalopatier som f酶lge af konserveret proline i transmembrane dom忙ne 1 (M1) (vigtig for funktion af GABAA receptorer) varianter i GABRA1, GABRB2, GABRB3 eller GABRG2, kodende for 伪1, 尾2, 尾3 eller 纬2 subunits i GABAA-receptoren blev indsamlet. De p氓g忙ldende varianter blev funktionelt testede for at unders酶ge om de f酶rer til det samme funktionelle resultat p氓 tv忙rs af forskellige subunits af receptoren. Derudover unders酶ge om deres funktionelle resultater korrelerer med deres f忙notyper.
Hvad fandt du ud af?
- I disse studier viste vi for f酶rste gang, at GABRB2-varianter kan f酶re til b氓de gain-of-function (GOF) og loss-of-function (LOF) GABAA-receptorer, og at de associerede f忙notyper er st忙rkt forbundet med det funktionelle outcome. Patienter i GOF-gruppen havde mere alvorlige f忙notyper end patienterne i LOF-gruppen.
- Vi viser ogs氓, at M1 proline substitutioner i GABRA1, GABRB2, GABRB3 eller GABRG2 alle resulterede i gain-of-function receptorer, hvilket tyder p氓, at de har de samme funktionelle virkninger dvs. subunit uafh忙ngigt. Patienterne med varianter havde ogs氓 lignende alvorlige f忙notyper, hvilket er i overensstemmelse med deres receptorfunktion.
鈥�
Hvordan gjorde du det (metode)?
I begge studier indsamlede vi kliniske data fra patienter med sygdomsfremkaldende varianter i gener der koder for GABAA receptoren, og varianterne blev funktionelt karakteriseret vha. elektrofysiologi. Funktionelle parametre, s氓som GABA-f酶lsomhed, maksimale GABA-fremkaldte str酶mamplituder og desensibiliserings-egenskaber blev unders酶gt.
Hvordan kan din forskning bruges (i klinikken, samfundet etc.)?
Resultaterne af min forskning viser at genetiske varianter i GABAA receptoren, der er associerede med sv忙r epilepsi, kan enten s忙nke eller 酶ge GABA f酶lsomheden af receptoren. Dette fund bidrager til bedre genetisk r氓dgivning for patienterne og danner grundlaget for udviklingen af personlig behandling til disse patienter.
M酶d forskeren
Nazanin Azarinejad Mohammadi er tilknyttet Epilepsihospitalet, Filadelfia, Afdeling for Epilepsigenetik og Personlig Medicin (Dianalund) ved Institut for Regional Sundhedsforskning.
Hvorn氓r forsvarer/forsvarede du din afhandling?
Den 18. januar 2024.